Veroudering is de belangrijkste risicofactor voor ziekten bij de mens, waaronder kanker, diabetes, hart- en vaatziekten en neurodegeneratieve ziekten. Door de veranderingen in een lichaam tijdens het ouder worden te identificeren en te bestuderen, kan de wetenschap het verouderingsproces beter volgen en manieren bieden om deze te vertragen.
Lopez - Otin en collega's definieerden in 2013 9 oorzaken van veroudering :
1. Genoominstabiliteit
De complete set van ons DNA wordt het genoom genoemd. Een goede werking van het genoom is een van de belangrijkste voorwaarden voor het goed functioneren van onze cellen. Veranderingen in onze genetische code worden reeds lange tijd beschouwd als één van de belangrijkste oorzakelijke factoren van veroudering. Dergelijke instabiliteiten zijn gelinkt aan het ontstaan van kanker (carcinogenese) en aan sommige neurodegeneratieve ziekten zoals amyotrofische laterale sclerose of de neuromusculaire ziekte myotone dystrofie.
Schade aan onze DNA-structuur wordt voornamelijk veroorzaakt door oxidatieve stress en omgevingsfactoren. Hoewel onze cellen een reparatiesysteem hebben dat continu werkt om deze schade te herstellen, zijn de resultaten helaas niet perfect. Hierdoor kan de schade zich in de loop van de tijd ophopen. Ervoor zorgen dat onze reparatiesystemen optimaal blijven werken, is een belangrijke factor voor een lange levensduur.
2. Telomeer verkorting
Telomeren zijn regio's van repetitieve nucleotidesequenties die zijn geassocieerd met gespecialiseerde eiwitten aan het einde van onze chromosomen. Ze beschermen de eindes van chromosomaal DNA tegen progressieve afbraak.
Telomeerverkorting wordt in verband gebracht met veroudering, sterfte en verouderings-gerelateerde ziekten. Tijdens ons leven zullen cellen zich meerdere keren delen. Elke keer dat een cel zich deelt, worden de telomeren aan de uiteinden van elk chromosoom iets korter. Van zodra de telomeren tot een kritische lengte zijn ingekort, stopt de celdeling integraal. Het onvermogen van cellen om zich verder te delen, kan de verouderingsprocessen in ons lichaam versnellen. Het is dus belangrijk om de lengte van onze telomeren zo lang mogelijk te houden. Dat kan door een juiste levensstijl en juiste voeding.
3. Epigenetische veranderingen
Niet alleen de sequentie van ons DNA kan veranderingen ondergaan, maar ons DNA bevat ook fysieke modificaties (bijvoorbeeld methylaties) die van invloed kunnen zijn op het al dan niet tot expressie brengen van een gen. Dit wordt epigenetica genoemd. Het profiel van waar, wanneer en in welke mate deze wijzigingen optreden (het epigenetische profiel) verandert met het ouder worden, waarbij nuttige genen worden uitgeschakeld en onnodige worden aangeschakeld. Hierdoor wordt de normale werking van de cel verstoord.
Sirtuïnes zijn bijvoorbeeld een groep enzymen waarvan bekend is dat ze de epigenetische modificaties van ons DNA beïnvloeden. Ze voorkomen dat onnodige genen worden geactiveerd door ze uit te schakelen. Sirtuins hebben NAD nodig voor hun activiteit. Als we ouder worden, neemt het NAD-niveau in onze cellen af, en dat geldt ook voor het vermogen van de sirtuïnes om genen uit te schakelen. Door ervoor te zorgen dat het NAD-gehalte in onze cellen voldoende hoog blijft, kunnen we onze levensduur verlengen. Niacine derivaten zoals vitamine B3, NMN en NR zou een positieve invloed hebben op het NAD gehalte in onze cellen.
4. Verlies van proteostase
Waar ons genoom de totaliteit van ons DNA is, slaat het proteoom op de hele verzameling eiwitten die in onze cellen aanwezig zijn.
Proteostase is het proces waarbij alle eiwitten die nodig zijn voor het functioneren van de cel in hun juiste vorm, structuur en aantal worden gehouden. De activiteit van eiwitten kan negatief worden beïnvloed door processen zoals verkeerde opvouwing, oxidatie, abnormale splitsing of ongewenste post-translationele modificaties. Deze processen hebben een negatieve invloed op de functionaliteit van onze eiwitten en kunnen zelfs disfunctionele of toxische eiwitten creëren. In normaal functionerende cellen worden deze afwijkende eiwitten continu verwijderd en gerecycled. Wanneer we ouder worden, begint dit recyclingproces te haperen, wat leidt tot een geleidelijk verlies van proteostase. Onderzoek suggereert dat dit proces kan worden vertraagd of onderdrukt door caloriebeperking of door toediening van rapamycine.
5. Gedereguleerde nutriëntendetectie
Ons lichaam bevat complexe regulerende mechanismen die de schaarste of overvloed aan voedingsstoffen meten, waardoor we kunnen overleven in omgevingen waarin de beschikbaarheid van voedingsstoffen varieert. Nutriëntendetectie is het vermogen van een cel om veranderingen in de concentratie van macronutriënten zoals glucose, vetzuren en aminozuren te herkennen en erop te reageren. Dit proces vertelt onze cellen of ze moeten groeien of ze zich moeten recycleren en repareren. Twee van de belangrijkste spelers in nutriëntendetectie is een eiwitkinase, of enzym, genaamd mTOR en insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1).
mTOR regelt celgroei, beweging en overleving, evenals eiwitsynthese, autofagie en transcriptie (hoe een cel zijn informatie kopieert wanneer het klaar is om te delen). Het fungeert als poortwachter en coördineert de celactiviteit op basis van signalen uit de omgeving, zoals voedingsstoffen.
Insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1) gebruikt dezelfde signaalroute als insuline, die de cellen vertelt dat glucose aanwezig is. Dit staat bekend als de "insuline- en IGF-1-signalering" (IIS) -route. De IIS-route reguleert het metabolisme, de groei, het weefselonderhoud en de reproductie als reactie op de overvloed aan voedingsstoffen.
Wanneer voedingsstoffen in overvloed beschikbaar zijn, werken de mTOR- en IIS-routes hand in hand en bevorderen ze de celgroei en -opbouw. Omgekeerd wordt mTOR geremd wanneer voedingsstoffen beperkt zijn, waardoor het lichaam in een katabole toestand komt en cellulaire recyclage en reparatie mogelijk is.
mTOR-activerende signalen nemen van nature af tijdens het ouder worden. Het is gebleken dat overactivering van deze routes tot versnelde veroudering leidt en alsook de kans op het voorkomen van kanker verhoogt. mTOR-remming door bijvoorbeeld calorie restrictie kan de levensduur helpen verlengen.
6. Mitochondriale disfunctie
De mitochondriën zijn de energiefabrieken van de cel. Tijdens het ouder worden neemt de efficiëntie van mitochondriën af. Disfunctionele mitochondriën dragen bij aan veroudering door ontstekingsreacties te veroorzaken. Onderzoek heeft aangetoond dat specifieke stoffen in granaatappel onze mitochondriën kunnen helpen ondersteunen.
7. Cellulaire veroudering
Cellulaire senescentie is vergelijkbaar met het op pensioen gaan van onze cellen. Onder bepaalde omstandigheden zal een cel de celcyclus verlaten zonder te sterven, maar zullen deze in plaats daarvan in een soort dormante fase terecht komen en hun normale functie te beëindigen. Senescentie kan worden veroorzaakt door verschillende factoren, waaronder telomeerverkorting, DNA-schade en stress. Ons immuunsysteem is geprogrammeerd om verouderde cellen te zoeken en te vernietigen. De hoeveelheid senescente cellen neemt toe naarmate we ouder worden en hun aanwezigheid kan ontstekingen veroorzaken.
8. Verlies van stamcellen
Stamcellen zijn ongedifferentieerde of gedeeltelijk gedifferentieerde cellen die onbeperkt kunnen prolifereren.
Verlies van het regeneratief vermogen van stamcellen is een van de meest voor de hand liggende gevolgen van veroudering. Dit komt grotendeels omdat het aandeel stamcellen en de snelheid van hun deling in de loop van de tijd geleidelijk afneemt. Stamceluitputting verwijst naar een afname van het aantal stamcellen en hun vermogen om zich te vernieuwen. Lichaamsbeweging en caloriebeperking kunnen stamcellen stimuleren.
9. Veranderde intercellulaire communicatie
Onze cellen blijven in constante communicatie met elkaar zodat ons lichaam als geheel kan functioneren. Eén van deze communicaties gebeurt via signaalmoleculen die in de bloedbaan terecht komen. Het profiel van deze moleculen verandert naarmate we ouder worden.
Eén van de meest prominente veranderingen in biomarkers voor cel signalisatie is "inflammageing", de ontwikkeling van een chronische laaggradige ontsteking door het hele lichaam op hoge leeftijd. De normale rol van ontstekingen is om het immuunsysteem en de reparatiemechanismen van het lichaam naar een specifiek beschadigd gebied te rekruteren zolang de schade en dreiging aanwezig zijn. De constante aanwezigheid van ontstekingsmarkers door het hele lichaam kan ons immuunsysteem vermoeien en gezond weefsel beschadigen.
UPDATE: Begin 2023, publiceerden Lopez-Otin et al. een update en voegden drie nieuwe oorzaken van veroudering toe aan de lijst van 9. Daarnaast bespraken ze ook de wisselwerking van deze kenmerken van veroudering met deze van kanker. Hun bijgewerkte lijst van twaalf kenmerken van veroudering omvat de 9 vorige kenmerken plus 3 nieuwe: chronische ontsteking, uitgeschakelde macroautofagie en dysbiose (een verkeerde balans van de darm). Al deze kenmerken zijn met elkaar verbonden en onderling afhankelijk. Om veroudering aan te pakken, moeten meerdere van deze kenmerken tegelijkertijd worden aangepakt.